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RET抑制劑--Pralsetinib治療甲狀腺癌 實現生存重磅突破

發布日期:2020-09-15 瀏覽次數:0

來源:CPhI制藥在線

精準治療為惡性腫瘤新藥、新方法的探索提供了眾多方向。其中,RET基因屬于比較罕見的致病驅動基因之一,但在甲狀腺髓樣癌中它卻是"萬惡之源"。約60%的甲狀腺髓樣癌患者中可檢測出RET基因突變,晚期患者RET突變比例則更高達90%。因此,精準靶向抑制RET基因成為治療甲狀腺髓樣癌的關鍵。終于,高選擇性RET抑制劑——pralsetinib來了!

Pralsetinib是一種口服(每日一次)、高效和高選擇性的靶向RET變異的在研藥物。由基石藥業合作伙伴Blueprint Medicines的研究團隊依據其專有化合物文庫所設計的。臨床前研究結果顯示,pralsetinib對RET融合、RET激活突變敏感,相比VEGFR2, pralsetinib對RET的選擇性有90倍提高,并且與已批準的多激酶抑制劑相比也有顯著提高。那么作為RET突變特異性抑制的pralsetinib療效如何呢?

ARROW研究是一項針對pralsetinib治療晚期RET突變陽性患者的全球性、I/II期研究,近期公布的數據是RET基因變異的甲狀腺髓樣癌隊列最新結果。

研究顯示:

1. 既往未經治療的初治RET突變甲狀腺髓樣癌患者:客觀緩解率(ORR)達74%,且所有患者的腫瘤縮小。

2. 既往接受過治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者:ORR也達到了60%,近98%患者腫瘤縮小,90%患者達到18個月緩解時間。

3. RET融合陽性甲狀腺癌患者:ORR為91% ,疾病控制率(DCR)達到了100%,所有患者腫瘤均縮小。

無論初治,還是既往接受過治療的RET突變甲狀腺髓樣癌患者,經pralsetinib治療后均有確切的療效。

除了甲狀腺髓樣癌,pralsetinib治療RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的數據同樣優異, pralsetinib在RET融合陽性NSCLC患者中表現出一致且強勁的臨床抗腫瘤活性,不論患者是否曾經接受過治療,也不論其RET融合伴侶類型或是否已累及中樞神經系統(CNS)。

研究結果顯示,在80例先前接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者中,截止2019年11月18日,獨立中央審查確定的客觀緩解率為61%(95%CI:50-72%);總的來說,95%的患者腫瘤縮小,其中14%的患者腫瘤完全消退,中位DOR尚未達到(95%CI:11.3個月,不可估計)。

在26例初治(先前未接受治療)RET融合陽性NSCLC患者中,獨立中央審查確定的客觀緩解率為73%(95%CI:52-88%),12%的患者實現完全緩解,所有患者腫瘤縮小。

其它RET融合陽性瘤種

Pralsetinib在一系列其他RET融合陽性腫瘤中均顯示出顯著的臨床活性。Pralsetinib在12例RET融合陽性的其它實體瘤(膽管癌2例,胰 腺癌3例,結腸癌1例,胸腺瘤1例,肺癌3例,卵巢癌1例,神經內分泌瘤1例)患者中,研究者評估的ORR為50%(95%CI:21?79),其中有1例PR待確認。在所有可評估的胰 腺癌(n = 3)和膽管癌(n = 2)患者中均觀察到不同程度的緩解,這些類型的腫瘤通常預后較差。

上述數據說明了pralsetinib在甲狀腺癌、NSCLC等多種RET突變的晚期實體瘤患者中都展示出廣泛而持久的抗腫瘤活性,潛力無限,值得期待和進一步探究。

Pralsetinib對RET的選擇性與已批準的多激酶抑制劑相比有顯著提高,其中,對RET有效性與VEGFR2相比有超過90倍的提高。美國FDA已經授予Pralsetinib突破性療法認定和優先審批資格,用于治療經含鉑化療進展的RET融合非小細胞肺癌、和需要系統治療且沒有可替代治療方案的RET突變甲狀腺髓樣癌患者的治療,預計將于2020年11月23日前做出審批決定。希望這款新藥能夠早日獲批上市,盡快應用于臨床,造福更多的腫瘤患者。

參考來源:

1.Subbiah V, Hu MI, Gainor JF, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):109. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109.

2.Blueprint Medicines announces top-line data for pralsetinib and initiates rolling nda submission to FDA for the treatment of patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer. News release. Blueprint Medicine Corporation. January 8, 2020. Accessed May 31, 2020. https://bit.ly/2tJs57k.

3.Subbiah V , Gainor J F , Rahal R , et al. Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers[J]. Cancer Discovery, 2018:CD-18-0338.

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